Terapia hipolipemiante combinada para pacientes de alto riesgo cardiovascular

La presente revisión de Banach M. y cols. publicado reciente en la revista EHJ CV research, analiza y discute la evidencia actual sobre quienes podrían beneficiarse más con la terapia hipolipemiante combinada, además de su rol en la reducción del colesterol LDL (LDL-C), los eventos cardiovasculares (CV) y mortalidad, así como su seguridad.

La revisión se centra en 4 puntos principales:

1.LDL-C como causa de la epidemia global de cardiopatía isquémica (CI): la enfermedad CV isquémica continúan siendo la principal causa de mortalidad CV, seguidas por la hemorragia intracerebral y el stroke isquémico. En 2019, la CI presentó una prevalencia de 197.2 millones de casos, y 9.1 millones de muertes. Los niveles elevados de LDL-C se encuentra como uno de los 3 principales factores de riesgo cardiovascular, junto con la hipertensión arterial y el tabaquismo¹. En algunos países la prevalencia de dislipemia puede llegar hasta el 60%. En 2021, 3.81 millones de muertes CV fueron atribuidas a la elevación del LDL-C. ²

2.Tiempo de exposición al LDL-C y riesgo de enfermedad CV: el riesgo de enfermedad aterosclerótica tiene una asociación directa con los niveles elevados de LDL-C y el tiempo de exposición a dichos niveles a través de los años. El punto de corte teórico de exposición a LDL-C en el cual la CI es más probable que ocurra, se ha fijado en 8000 mg/dl-año, dicho punto de corte se puede llegar a diferentes edades según el nivel de LDL-C individual, por ejemplo, una persona con niveles de LDL-C de 200, 125 y 100 mg/dl tiene una estimación hipotética de sufrir un síndrome coronario agudo a los 40, 64 y 80 años de edad, respectivamente (8000 dividido la cantidad de años de la persona= nivel de LDL-C) (figura 1). ³

La reducción de los niveles de LDL-C en un 50% disminuye el riesgo cardiovascular a pesar del tiempo de duración de la dislipemia, aunque la mayor reducción del riesgo se alcanza cuando la disminución sucede en estadios más tempranos de la enfermedad (inicio de tratamiento a los 30 años HR=0.48, a los 40 años HR =0.54, 50 años HR=0.63, 60 años HR 0.73). Cada reducción de 40 mg/dl de LDL-C se asocia a un descenso del 12% en el riesgo de eventos CV mayores a 1 año, 20% a los 3 años, 23% a los 5 años, y 29% a los 7 años de tratamiento hipolipemiante. ⁴

El conocimiento sobre la relación del tiempo de exposición de LDL-C y el riesgo cardiovascular, ha llevado a una evolución en el objetivo del LDL-C a través de los años (Figura 2)

Evolución de las metas terapéuticas del LDL-C a través de los años

Cabe resaltar, que el descenso intensivo de los niveles de LDL-C ha resultado seguro y sin llevar al aumento en el riesgo de desórdenes neurocognitivos, cáncer, stroke hemorrágico, diabetes, desórdenes musculares o hepatobiliares, ni cataratas.⁵  

La regla “más bajo es mejor” (the lower the better), se relaciona con el hecho que no hay un efecto plateau entre la relación de la reducción del LDL-C y la reducción del riesgo de enfermedad aterosclerótica. Esto ha llevado a la necesidad del uso de muy altas dosis de terapias hipolipemiantes en algunos pacientes, para así alcanzar los objetivos de LDL-C planteadas por las guías de actuación clínica actuales. Hoy en día contamos con varios tipos de terapias hipolipemiantes, no solamente las estatinas, que permiten alcanzar niveles bajos de LDL-C (Figura 2).

3.¿Cómo identificamos los pacientes que más se beneficiarán de la terapia hipolipemiante intensiva?: En prevención primaria, la terapia con estatinas u otros hipolipemiantes se asocia con una reducción del 11% en el riesgo de muerte por cualquier, 20% en el riesgo de muerte CV, 38% en síndrome coronario agudo, 17% en el riesgo de stroke y 26% en el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (MACE). En prevención secundaria, el beneficio de estas terapias es aún mayor, con descenso de riesgo de muerte total del 22%, muerte CV 31%, síndrome coronario agudo (SCA) 38%, necesidad de revascularización 44% y eventos cerebrovasculares 25%. Sin embargo, para obtener estos resultados es necesario que los pacientes alcancen los objetivos recomendados de LDL-C, los cuales sólo ocurren cada 3 o 4 pacientes en todo el mundo, y en cada 5-6 pacientes de muy alto riesgo. ²

Debemos evaluar de manera adecuada el riesgo de nuestros pacientes para poder indicar una estrategia hipolipemiante adecuada para alcanzar el nivel de LDL-C deseado. Para ello, debemos comprender que el riesgo cardiovascular de los pacientes es un continuo, y por ello, estimar un riesgo a largo plazo parece más razonable que estimar el riesgo a 5-10 años como lo hacen los scores de riesgo tradicionales (SCORE2, Framingham, etc.). Estos scores (5-10 años) tienden a infraestimar el riesgo, lo cual impactará en el tipo de tratamiento que recibirá y su adherencia al mismo. Desde la American Heart Association, recientemente se presentó el nuevo score PREVENT, el cual tiene diferencias con los scores previos, estima el riesgo a 30 años e incluye adultos más jóvenes en su estimación, desde los 30 años de edad (los scores tradicionales incluyen desde los 40 años). ⁶

En la actualidad, contamos con métodos de imagen que nos permite diagnosticar aterosclerosis coronaria desde estadíos muy tempranos (ateroma no calcificado, placas de baja atenuación, carga total de placas), esto nos permite la optimización del tratamiento para la reversión precoz y efectiva del proceso de aterosclerosis.

La angiografía coronaria por tomografía computada (CCTA) y el score de calcio coronario (CAC) juegan un papel crucial en la identificación y cuantificación de la enfermedad aterosclerótica, y, por lo tanto, en la intensificación de las intervenciones terapéuticas en los cambios del estilo de vida y el control de los factores de riesgo cardiovascular. Budoff y cols. demostraron que pacientes sin enfermedad coronaria y con CAC >300 tienen un riesgo de MACE similar a los pacientes post-infarto de miocardio. Estos hallazgos tienen implicancias terapéuticas, ya que estos pacientes deberían ser considerados como pacientes con enfermedad CV establecida y requerir terapia hipolipemiante combinada de alta intensidad, lo cual reduce la probabilidad de un primer evento cardiovascular. ⁷

Esta aproximación parece lógica en pacientes con alto y muy alto riesgo cardiovascular, pero ¿cómo procedemos con pacientes de bajo riesgo CV considerados con el concepto del “power of zero” (CAC = 0). Primero, se debe saber que no sólo debemos considerar el CAC, sino también tener una visión amplia de los otros factores de riesgo, el score de riesgo estimado y la presencia de enfermedad coronaria en estudios de CCTA (placas blandas). Se ha demostrado que las placas blandas o de baja atenuación presentan una relación directa con la injuria miocárdica y que son predictores de infarto de miocardio.

Parece que en pacientes moderado a bajo riesgo CV y con “power of zero”, sin evidencia de aterosclerosis subclínica, y adherente a cambios en el estilo de vida, no haya necesidad del uso de estatinas, aunque se recomienda un seguimiento con CCTA y CAC cada 3-5 años.  Sin embargo, estos mismos tipos de pacientes, pero sin adherencia a estilos de vida o altos niveles de LDL-C y/o antecedentes familiares de enfermedad CV a edades tempranas, se debe considerar el uso de estatinas, para prevenir la aparición de aterosclerosis lo más pronto posible.

En todos los pacientes restantes con alto o muy alto riesgo CV, sobre todo aquellos con enfermedad aterosclerótica establecida, se recomienda el uso de terapia hipolipemiante combinada.

Por otro lado, la terapia hipolipemiante combinada aumentó significativamente la probabilidad de alcanzar las metas de LDL-C (“the lower the better”) lo más rápido posible (“the earlier the better”), de mantener la reducción (“the longer the better”), para aumentar la adherencia, para reducir el riesgo de efectos adversos y la discontinuación, y finalmente disminuir los eventos CV y la mortalidad.

4.Terapia hipolipemiante combinada – Lo conocido y lo desconocido: Lo expuesto en el punto 3 resalta que en los pacientes correctamente identificados se debe aplicar un tratamiento hipolipemiante siguiente los principios the earlier the better, the lower the better y the longer the better. Sin embargo, a pesar del beneficio CV y la seguridad de la terapia hipolipemiante, el porcentaje de pacientes que alcanzan el LDL-C objetivo es muy bajo. En el estudio SANTORINI (the Treatment of high and very high risk dyslipidemic pAtients for the prevention of cardiOvasculaR events in Europe—a multInatioNal observational) sólo el 20.1% de los 9044 pacientes de alto y muy alto riesgo CV alcanzaron las metas terapéuticas de acuerdo a las guías ESC/EAS 2019⁸. La nueva actualización (2024) del panel internacional de expertos en lípidos (ILEP) sobre la terapia hipolipemiante en pacientes con enfermedad aterosclerótica y post SCA, recomienda considerar fuertemente la combinación de fármacos hipolipemiantes en todo paciente con muy alto y extremadamente muy alto riesgo riesgo CV, resaltando la importancia de su utilización pre-evento.

Un estudio prospectivo pequeño Jena auf Ziel-JaZ que incluyó 86 pacientes post- SCA, se encontró en luego de 4-6 semanas, el 80% de ellos alcanzaron el LDL-C objetivo (<55 mg/dl) como resultado del uso combinado de atorvastatina 80 mg+ Ezetimibe 10 mg. La intensificación del tratamiento la realizaron con ácido bempedoico o inh. PCSK9. A los 12 meses de tratamiento, el 100% de los pacientes alcanzaron las metas recomendadas por las guías 2019 ESC/EAS.⁹ En otro estudio de Lee y cols. que incluyó 72050 pacientes sometidos a PCI, los autores investigaron el impacto de la monoterapia vs la terapia combinada de estatinas con ezetimibe evaluando los eventos combinados de muerte CV, revascularización coronaria, hospitalización por insuficiencia cardíaca o stroke no fatal. La terapia combinada se asoció con una reducción significativa del riesgo de evento CV combinado (HR 0.75, IC 95% 0.70-0.79), menor riesgo de discontinuación (HR 0.85, IC 95% 0.78-0.94) y menor riesgo de inicio de diabetes (HR 0.80, IC 95% 0.72-0.88).¹⁰ Otro estudio de Jang y cols. sobre 21446 pacientes post-SCA también demostró un beneficio de la terapia combinada, reduciendo un 15% el riesgo de SCA, stroke y muerte por cualquier causa (HR 0.85, IC 95% 0.78-0.92) vs la monoterapia.¹¹ Jun y cols. también demostraron beneficio significativo de la combinación de estatinas y ezetimibe en prevención primaria, en un estudio de 69488 participantes, la combinación de hipolipemiantes redujo un 19% el riesgo de SCA (HR 0.81 IC 95% 0.71-0.94) y un 22% en el riesgo de stroke (HR 0.78 IC 95% 0.65-0.93) en comparación con la monoterapia. ¹²

La combinación de hipolipemiantes presentó un mayor efecto hipolipemiante que el incremento progresivo de dosis de un solo fármaco. Un metanálisis de 14 estudios que incluyó 3105 participantes, comparó el efecto de adicionar ezetimibe a la estatina vs la duplicación de dosis de estatinas en el perfil lipídico, y demostró que la combinación con ezetimibe disminuyó significativamente los niveles de LDL-C, no-HDL-C, colesterol total y los triglicéridos en un 14.16%, 14.01%, 11.06% y 5.96% respectivamente, en comparación con el doble de dosis de estatinas. ¹³

El uso de estatinas con ezetimibe reduce el LDL-C en un 65% aproximadamente. Debemos mencionar que una mayor intesificación, adicionando i-PCSK9 o ácido bempedoico permite un descenso del LDL-C de 85% y 75%, respectivamente.

Otro beneficio adicional de la terapia hipolipemiante combinada es su impacto en el volumen de placa aterosclerótica. Un metanálisis de 52 ensayos clínicos aleatorizados de Rivera y cols. que incluyó 9113 pacientes bajo terapia hipolipemiante demostró que la combinación de estatinas y ezetimibe vs monoterapia con estatinas, reduce el porcentaje de volumen de ateroma (VPA) en una mayor extensión (-4.07% vs -1.01%).¹⁴ Resultados similares encontró Zhang y cols. en otro metaanálisis. Debemos resaltar que cada 1% de reducción de VPA se asoció con una reducción en la probabilidad de MACE del 19% (OR 0.81, IC 95% 0.68-0.96). ¹⁵

Se debe mencionar que la combinación de estatinas+ezetimibe presentó menor tasa de discontinuación o reducción de dosis que la monoterapia. Esta combinación debe ser en un sólo comprimido, ya que en comparación con la combinación administrada como monoterapias (2 comprimidos) demostró una mayor tasa de adherencia, lo cual impacta de manera directa en la probabilidad de alcanzar las metas de LDL-C.

• Conclusiones: La evidencia analizada previamente, permite concluir que debemos pensar en la terapia combinada hipolipemiante, sobre todo en paciente de alto y muy alto riesgo cardiovascular. De esta manera tendremos mayor adherencia y se alcanzarán con mayor probabilidad los objetivos de LDL-C, que se traducirá en una mayor reducción de eventos CV.

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