La exclusión de las mujeres de la investigación clínica cardiovascular: una falla bioética, una injusticia epistemológica y un error científico

Recientemente, el Dr. Juan Marques presentó una conferencia titulada “Bioética, equidad en la práctica clínica y en la investigación en la mujer”, en el marco del simposio “Modificando el riesgo cardiovascular en la mujer”, realizado en Guayaquil, Ecuador, el 30 de junio de 2026. A través de una revisión exhaustiva de la literatura, el Dr. Marques analizó las consecuencias clínicas y éticas de uno de los errores metodológicos más significativos de la investigación clínica contemporánea: la exclusión histórica y la subrepresentación persistente de las mujeres en los ensayos clínicos cardiovasculares. Este importante error no fue una omisión accidental ni una limitación técnica menor. En esencia, fue una injusticia epistemológica con consecuencias clínicas y bioéticas graves. Con la intención de proteger a las mujeres de eventuales riesgos asociados a la investigación, se optó por excluirlas de los ensayos clínicos y extrapolar los resultados de estudios realizados en hombres al tratamiento de las mujeres con enfermedad cardiovascular. En lugar de una protección, esta decisión resultó en un grave retraso en la comprensión de las diferencias fisiológicas, fisiopatológicas y clínicas entre ambos grupos, con el consecuente uso, en las mujeres, de tratamientos cuya eficacia y cuyos riesgos no habían sido validados adecuadamente en la población femenina. Este error metodológico, más que una protección, causó y sigue causando daños epistemológicos, clínicos y éticos.

La política contemporánea de protección de los participantes en investigación, se desarrolló como respuesta a los graves abusos cometidos en la experimentación humana durante la Segunda Guerra Mundial. Las violaciones a la dignidad y a los derechos de las personas sometidas a experimentación, que continuaron cometiéndose en las décadas posteriores, impulsaron el desarrollo de normas y mecanismos destinados a limitar los riesgos y proteger a los participantes en los ensayos clínicos. Dentro de ese proceso histórico, la tragedia de la talidomida introdujo una preocupación particular por la exposición de mujeres con capacidad reproductiva a medicamentos experimentales, debido a los graves efectos teratogénicos observados¹. Esta preocupación condujo, en 1977, a que la FDA recomendara excluir a las mujeres con potencial reproductivo de los estudios de fase I y de las primeras fases II². La medida, concebida para proteger al embrión y al feto, terminó favoreciendo una práctica de investigación predominantemente masculina.

La decisión de excluir a las mujeres de la investigación clínica en el campo de la cardiología se sustentó en una premisa implícita, según la cual, la fisiología del varón se transformó en el modelo universal de lo humano, hecho que nunca se demostró. Esta exclusión protectora trajo como consecuencia que muchos de los ensayos clínicos fundamentales fueran diseñados, conducidos y analizados en poblaciones predominantemente masculinas, sin considerar las diferencias biológicas, fisiopatológicas, farmacológicas y clínicas entre ambos sexos.

La realidad resultó ser muy diferente. La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en las mujeres a escala mundial³. Además, la enfermedad coronaria se manifiesta de manera diferente en las mujeres, quienes presentan con mayor frecuencia enfermedad coronaria no obstructiva, disfunción microvascular e infarto de miocardio con arterias coronarias no obstructivas (MINOCA), así como disección espontánea de arterias coronarias (SCAD), Aunque el dolor torácico sigue siendo el síntoma más frecuente en ambos sexos, las mujeres pueden presentar síntomas, como disnea, fatiga y náuseas, lo que puede contribuir a diagnósticos tardíos o erróneos⁴. Estas diferencias no fueron descubiertas tarde por casualidad. Las mismas fueron ignoradas por errores en el diseño metodológico, derivados directamente de la exclusión o subrepresentación de las mujeres en los ensayos clínicos.

Las consecuencias terapéuticas de esta exclusión también fueron demostradas. El Physicians’ Health Study, realizado en 22.071 médicos varones, encontró que la administración de aspirina redujo en 44 % el riesgo de infarto de miocardio, sin disminuir significativamente la mortalidad cardiovascular ni el riesgo total de accidente cerebrovascular⁵. Años después, el Women’s Health Study evaluó la prevención primaria con aspirina en 39.876 mujeres y mostró un patrón de respuesta diferente: no redujo significativamente el infarto de miocardio ni el desenlace cardiovascular primario, pero disminuyó en 17 % el riesgo de accidente cerebrovascular y, en 24 % el de accidente cerebrovascular isquémico, a la vez,  aumento del sangrado gastrointestinal⁶. Si bien estos estudios  no fueron directamente comparables, el contraste entre sus resultados puso en evidencia el riesgo de extrapolar automáticamente a las mujeres conclusiones obtenidas en poblaciones exclusivamente masculinas.

Estas diferencias también se observan en la atención clínica: las mujeres con cardiopatía isquémica reciben con menor frecuencia algunas intervenciones de eficacia conocida. A la vez,  presentan mayores tasas de hospitalización y peores resultados clínicos⁴ que los hombres. Estas diferencias están asociadas a modelos de investigación en los que las mujeres estuvieron sub representadas.

En el campo de las estatinas, las mujeres reportan con mayor frecuencia que los hombres la suspensión o el cambio de estas drogas debido a efectos adversos, particularmente por síntomas musculares⁷. En mujeres posmenopáusicas, el uso de estatinas se ha asociado con un mayor riesgo de diabetes mellitus de nueva aparición⁸. Estos aspectos tienen una base farmacocinética: la expresión diferencial de enzimas del citocromo P450, las variaciones en la composición corporal, la unión a proteínas plasmáticas, el aclaramiento renal y la sensibilidad de los canales iónicos cardíacos, en las mujeres, determinan respuestas farmacológicas distintas a la de los hombres, lo que las expone a reacciones adversas a medicamentos diferentes⁹.

Basado en estos hallazgos, en 1993, la FDA eliminó la restricción de la participación de las mujeres  con potencial reproductivo de los estudios de fase I y de las primeras fases II, establecida en 1977. y recomendó la inclusión de ambos sexos y el análisis de posibles diferencias en la respuesta a los medicamentos.¹⁰ Igualmente el National Institute of Health (NIH) Revitalization Act estableció la inclusión de mujeres en la investigación clínica financiada por este instituto y exigió que los ensayos clínicos permitieran analizar posibles diferencias entre mujeres y hombres¹¹. A pesar de estos cambios regulatorios y del conocimiento acumulado desde entonces, la subrepresentación de las mujeres no ha desaparecido. Una revisión sistemática publicada en el 2025, en la que se evaluaron 1.079 ensayos cardiovasculares, mostró que las mujeres representaron solo el 41 % de los participantes. Estos  porcentajes descendieron hasta el 22,1 % en los ensayos sobre síndrome coronario agudo y al 30,8 % en aquellos sobre enfermedad coronaria; en estos últimos, la razón de participación mujeres-hombres fue de 0,39¹². Otra revisión publicada en 2025 confirmó que las mujeres continuaron estando subrepresentadas en ensayos cardiovasculares sobre: medicamentos, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca, y procedimientos intervencionistas. Estos reportes demuestra que se continúan manteniendo limitaciones científicas y un problema ético de justicia y equidad en la distribución de los beneficios del conocimiento¹³.

En aras de la trasparencia en la discusión, debemos también citar un metanálisis publicado en el 2026, en el que se evaluaron 139 ensayos clínicos, con un total de  292.027 pacientes. Este estudio tenía la finalidad de estudiar la eficacia de tratamientos para la insuficiencia cardíaca. Del total de pacientes estudiados, solo 28,1 % eran mujeres. Este estudio no encontró diferencias significativas entre ambos sexos en la eficacia de los tratamientos farmacológicos en esta patología.¹⁴ Sin embargo, debemos resaltar que este estudio evaluó tratamientos para insuficiencia cardíaca y, por tanto, no invalida los aspectos planteados  en las páginas anteriores. Por el contrario, acentúa las dudas y nos lleva a reconocer que más allá de los resultados de cada estudio debemos aceptar, que se han generado importantes lagunas de conocimiento y una menor capacidad para identificar diferencias específicas relacionadas con el sexo, situación que todavía persiste.

A las mujeres se les negó la participación en el proceso de generación de evidencia, no por elección informada, sino por decisiones previas de los investigadores adoptadas en la fase de diseño. Como lo expresa el Dr. Marques, esta situación puede interpretarse como un ejemplo de injusticia epistemológica, según el concepto desarrollado por Miranda Fricker,¹⁵ a la vez que representa una violación del principio de autonomía. Este error metodológico ha tenido importante consecuencias clínicas y éticas. Además, retrasó el conocimiento de aspectos fisiológicos y fisiopatológicos que determinan que la manera de enfermar, de presentar síntomas, de responder a los fármacos y de sufrir las consecuencias de diagnósticos tardíos sea diferente en las mujeres. La consecuencia no fue solo una base de datos incompleta fue la construcción de un paradigma diagnóstico y terapéutico que no reconoció y, en muchos casos, continúa sin reconocer plenamente la realidad clínica de la mujer.

La presentación del Dr. Marques resaltó, además, un aspecto fundamental que no suele discutirse en la literatura científica. La “exclusión protectora” produjo un vacío epistemológico que no solo se expresó en alteraciones clínicas, sino que también conllevó graves violaciones de la dignidad y de los derechos humanos de las mujeres, en particular del derecho a la vida, el derecho a la salud y el bienestar, incluida la asistencia médica, reconocidos en la Declaración Universal de Derechos Humanos¹⁶. Se han vulnerado los principios fundamentales de la bioética¹⁷reconocidos internacionalmente en la Declaración Universal sobre Bioética y Derechos Humanos de la UNESCO¹⁸ (artículos 3, 4, 5, 6, 10, 11, 14 y 15), entre otros: el respeto a la dignidad de las mujeres, el logro del mayor beneficio, la reducción del  daño, la  autonomía, la igualdad, la no discriminación, la responsabilidad social y distribución equitativa de beneficios. Finalmente, con esta exclusión se han violado las normas establecidas en la Declaración de Helsinki (2024)¹⁹ y en las Pautas de la CIOMS (2016).²⁰ El análisis de los problemas bioéticos que se generaron por esta decisión permite observar cómo, una medida que fue concebida originalmente bajo el principio de no maleficencia terminó produciendo un grave problema de justicia. Al proteger a las mujeres de los riesgos de la investigación se les privó de la obtención de conocimientos para su beneficio.

En su exposición el Dr. Marques presentó, además, una dimensión nueva y particularmente grave en el contexto de la inteligencia artificial aplicada a la medicina cardiovascular. Muchas recomendaciones clínicas actuales se apoyan en una base de evidencia que arrastra estos sesgos estructurales.¹³ Los algoritmos de estratificación de riesgo, análisis de imágenes y apoyo a la decisión clínica se entrenan con bases de datos históricas. Cuando esas bases reflejan décadas de subrepresentación femenina en los ensayos clínicos, el sesgo no desaparece con el cambio de soporte tecnológico, por el contrario se automatizan bajo la aparente neutralidad matemática. De esta forma los procesos de entrenamiento de la inteligencia artificial pueden ocultar y multiplicar a gran escala una injusticia pre existente.²¹ Y, en consecuencia, mantener en el tiempo errores de diagnóstico y tratamiento.

Considerando este riesgo, los comités de ética de la investigación, cuando evalúan estudios que incorporan herramientas de inteligencia artificial cardiovascular, deben exigir que el protocolo incluya la evaluación y comunicación del desempeño estratificado por sexo, así como medidas para detectar y mitigar sesgos^21,22. Omitir estas evaluaciones puede contribuir a la automatización de discriminaciones preexistentes.

La corrección de este problema exige actuar en múltiples planos. No basta con agregar mujeres a diseños de ensayos concebidos desde un modelo masculino implícito, ni con alcanzar metas de reclutamiento que no garantizan un poder estadístico suficiente para análisis diferenciados. La solución es que el sexo sea reconocido como variable biológica cardinal desde la formulación de la hipótesis, el cálculo del tamaño muestral, la definición de desenlaces y el análisis de subgrupos, así como en la publicación de resultados desagregados, con independencia de su significación estadística.

Es necesario comprender que la bioética no es un control externo que supervisa los protocolos de investigación una vez que el diseño está cerrado. Debe ser una condición constitutiva de la validez del proyecto científico desde su origen. En tal sentido, los comités de ética para la investigación deben evaluar si la muestra representa a la población afectada; deben confirmar que los criterios de exclusión sean éticamente justificables de acuerdo a las normativas vigentes; deben constatar si las diferencias entre hombres y mujeres han sido consideradas explícitamente en el diseño; deben evaluar si los riesgos y beneficios serán distribuidos con equidad y si los resultados podrán aplicarse con legitimidad a quienes no estuvieron adecuadamente representados. Estas preguntas no limitan la ciencia, la fundamentan. El error conceptual más persistente del paradigma cientificista ha sido creer que la ética debilita el rigor de la investigación. La evidencia acumulada durante décadas demuestra lo contrario: cuando la ética se ausenta del diseño, la ciencia produce conocimientos incompletos, parcialmente válidos y moralmente comprometidos. Un ensayo puede satisfacer todos los criterios metodológicos formales y, sin embargo, producir evidencia sesgada y moralmente inaceptable si excluye sistemáticamente a las poblaciones a las que pretende servir. Eso es exactamente lo que ha ocurrido con las mujeres en la investigación cardiovascular.

Finalmente, la conferencia del Dr. Marques nos recuerda, con rigor y datos, que la exclusión sistemática de las mujeres de la investigación clínica cardiovascular no pertenece únicamente al pasado. Sus consecuencias están inscritas hoy en las tablas de dosificación farmacológica, los algoritmos diagnósticos, las guías clínicas y en las bases de entrenamiento de inteligencia artificial. Reparar esta deuda nos exige, ir más allá de las correcciones metodológicas y los mandatos regulatorios. Nos exige reconocer el valor de la bioética como un andamiaje fundamental de la investigación científica; aceptar que la adquisición de conocimiento debe, ante todo, pasar por el respeto a la dignidad, los derechos humanos y los principios fundamentales. La herida epistemológica y ética que describe el Dr. Marques aún persiste. Su reparación es urgente. Y el aprendizaje que nos deja debe perdurar en el futuro.

 Referencias

1. Vargesson N. Thalidomide-induced teratogenesis: history and mechanisms. Birth Defects Res C Embryo Today. 2015;105(2):140-156. doi:10.1002/bdrc.21096.
2. U.S. Food and Drug Administration. General considerations for the clinical evaluation of drugs [Internet]. Rockville (MD): FDA; 1977 [citado 2026 sep 3]. Disponible en: https://www.fda.gov/media/71495/download
3. Vogel B, Acevedo M, Appelman Y, Bairey Merz CN, Chieffo A, Figtree GA, et al. The Lancet women and cardiovascular disease Commission: reducing the global burden by 2030. Lancet. 2021;397(10292):2385-2438. doi:10.1016/S0140-6736(21)00684-X.
4. Solola-Nussbaum S, Henry S, Yong CM, Daugherty SL, Mehran R, Poppas A. Sex-specific considerations in the presentation, diagnosis, and management of ischemic heart disease: JACC Focus Seminar 2/7. J Am Coll Cardiol. 2022;79(14):1398-1406. doi:10.1016/j.jacc.2021.11.065.
5. Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. N Engl J Med. 1989;321(3):129-135. doi:10.1056/NEJM198907203210301.
6. Ridker PM, Cook NR, Lee I-M, et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med. 2005;352(13):1293-1304. doi:10.1056/NEJMoa050613.
7. Karalis DG, Wild RA, Maki KC, Gaskins R, Jacobson TA, Sponseller CA, et al. Gender differences in side effects and attitudes regarding statin use in the Understanding Statin Use in America and Gaps in Patient Education (USAGE) study. J Clin Lipidol. 2016;10(4):833-841. doi:10.1016/j.jacl.2016.02.016.
8. Culver AL, Ockene IS, Balasubramanian R, Olendzki BC, Sepavich DM, Wactawski-Wende J, et al. Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in the Women’s Health Initiative. Arch Intern Med. 2012;172(2):144-152. doi:10.1001/archinternmed.2011.625.
9. Zucker I, Prendergast BJ. Sex differences in pharmacokinetics predict adverse drug reactions in women. Biol Sex Differ. 2020;11(1):32. doi:10.1186/s13293-020-00308-5.
10. U.S. Food and Drug Administration. Guideline for the study and evaluation of gender differences in the clinical evaluation of drugs [Internet]. Rockville (MD): FDA; 1993 [citado 2026 sep 3]. Disponible en: https://www.fda.gov/media/75648/download
11. National Institutes of Health Revitalization Act of 1993. Public Law No. 103-43, 107 Stat 122 (10 jun 1993) [Internet]. [citado 2026 sep 3]. Disponible en: https://www.govinfo.gov/content/pkg/STATUTE-107/pdf/STATUTE-107-Pg122.pdf
12. Rivera FB, Magalong JV, Bantayan NRB, et al. Participation of women in cardiovascular trials from 2017 to 2023: a systematic review. JAMA Netw Open. 2025;8(8):e2529104. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.29104.
13. Burgess S, Zaman S, Towns C, Coylewright M, Cader FA. The under-representation of women in cardiovascular clinical trials: state-of-the-art review and ethical considerations. Am Heart J. 2025;282:81-92. doi:10.1016/j.ahj.2024.12.011.
14. van der Bijl MF, Scholte NTB, van Oortmerssen JAE, et al. Sex differences in pharmacological treatment of heart failure: a meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J. 2026 Apr 28:ehag311. doi:10.1093/eurheartj/ehag311.
15. Fricker M. Epistemic injustice: power and the ethics of knowing. Oxford: Oxford University Press; 2007.
16. Naciones Unidas. Declaración Universal de Derechos Humanos [Internet]. París: Naciones Unidas; 1948 [citado 2026 sep 3]. Disponible en: https://www.un.org/es/about-us/universal-declaration-of-human-rights
17. Beauchamp TL, Childress JF. Principles of biomedical ethics. 8th ed. New York: Oxford University Press; 2019.
18. Organización de las Naciones Unidas para la Educación, la Ciencia y la Cultura (UNESCO). Declaración Universal sobre Bioética y Derechos Humanos [Internet]. París: UNESCO; 2005 [citado 2026 sep 3]. Disponible en: https://unesdoc.unesco.org/ark:/48223/pf0000146180_spa
19. World Medical Association. WMA Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human participants [Internet]. Ferney-Voltaire: World Medical Association; 2024 [citado 2026 sep 3]. Disponible en: https://www.wma.net/policies-post/wma-declaration-of-helsinki/
20. Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS). International ethical guidelines for health-related research involving humans. 4th ed. Geneva: CIOMS; 2016 [citado 2026 sep 3]. doi:10.56759/rgxl7405. Disponible en: https://cioms.ch/wp-content/uploads/2017/01/WEB-CIOMS-EthicalGuidelines.pdf
21. Mihan A, Pandey A, Van Spall HGC. Mitigating the risk of artificial intelligence bias in cardiovascular care. Lancet Digit Health. 2024;6(10):e749-e754. doi:10.1016/S2589-7500(24)00155-9.
22. Organización de las Naciones Unidas para la Educación, la Ciencia y la Cultura (UNESCO). Recomendación sobre la Ética de la Inteligencia Artificial [Internet]. París: UNESCO; 2021 [citado 2026 sep 3]. Disponible en: https://www.unesco.org/es/legal-affairs/recommendation-ethics-artificial-intelligence.