Más allá de los modelos: repensando la insuficiencia cardíaca desde el éxito traslacional

Durante décadas, la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEVIr) ha sido interpretada mediante modelos conceptuales sucesivos que han intentado capturar su compleja fisiopatología. El artículo de Mann y Felker, publicado en Circulation Research, titulado “Mechanisms and models in heart failure – A translational approach”, ofrece una reflexión madura y necesaria: ningún modelo conceptual ha logrado explicar de forma satisfactoria la totalidad de la fisiopatología de la ICFEVIr por sí mismo, pero cada uno ha contribuido, de manera significativa, al desarrollo de terapias que han cambiado el pronóstico de la enfermedad. Más aún, los avances recientes obligan no sólo a refinar estos paradigmas, sino también a aceptar que la innovación clínica puede, en ocasiones, preceder a la comprensión completa de los mecanismos implicados.

El recorrido histórico que proponen los autores, desde el modelo cardiorrenal hasta el neurohormonal, pone en evidencia una verdad incómoda pero fundamental: la insuficiencia cardíaca no es una enfermedad estática ni un problema puramente hemodinámico. El fracaso temprano de los inotrópicos crónicos, pese a sus beneficios fisiológicos inmediatos, y el éxito tardío de los betabloqueadores ilustran cómo la interpretación simplista de la función ventricular puede conducir a conclusiones terapéuticas erróneas. En este sentido, el modelo neurohormonal marcó un punto de inflexión al redefinir la insuficiencia cardíaca como una enfermedad biológica progresiva, más que como una mera consecuencia de bajo gasto.

Sin embargo, el mayor valor del artículo no radica en la revisión histórica, sino en el análisis crítico de las terapias contemporáneas que han demostrado beneficios clínicos tangibles. La aparición de los inhibidores del receptor de angiotensina–neprilisina (ARNI) representa una evolución lógica del modelo neurohormonal: no basta con bloquear vías deletéreas, también es necesario potenciar los sistemas contrarreguladores endógenos. El éxito de sacubitril/valsartán confirma que el equilibrio entre daño y protección es tan relevante como la supresión de señales nocivas.

Más dramático aún es el caso de los inhibidores de SGLT2 (iSGLT2). Su beneficio consistente en IC con FEVIr, independiente de la presencia de diabetes, desafía abiertamente los marcos conceptuales tradicionales. A diferencia de otras terapias, su desarrollo no fue impulsado por una hipótesis fisiopatológica centrada en el corazón, sino por exigencias regulatorias en el ámbito de los estudios en diabetes que obligaban a los autores a evaluar su efecto en mortalidad cardiovascular. Paradójicamente, este “accidente” científico ha dado lugar a uno de los avances más importantes en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en las últimas décadas. La lección es clara: la relación inversa del ensayo clínico al laboratorio puede ser tan productiva como el camino clásico del laboratorio a la cama del paciente.

Este fenómeno obliga a la comunidad científica a adoptar una visión más integradora. Los efectos pleiotrópicos de los iSGLT2, que abarcan desde la función renal y el metabolismo energético hasta la modulación del sistema nervioso simpático y la inflamación, sugieren que la insuficiencia cardíaca es un síndrome sistémico. En este contexto, insistir en modelos rígidos puede limitar la innovación. Tal vez el futuro no radique en reemplazar paradigmas, sino en superponerlos y permitir que coexistan.

Las terapias más recientes, como los estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (Vericiguat) y los activadores de la miosina cardíaca (Omecamtiv mecarbil), refuerzan esta idea. Vericiguat se basa en la biología vascular conocida (señalización del óxido nítrico y GMP cíclico), pero su beneficio modesto y su dependencia del perfil de riesgo para su uso recuerdan que no todos los pacientes responden de la misma manera a la misma vía. Omecamtiv mecarbil, por su parte, reabre el debate sobre la contractilidad como objetivo terapéutico, esta vez sin los costos metabólicos asociados al calcio intracelular. Aunque sus efectos sobre la mortalidad son limitados, su potencial en subgrupos específicos sugiere una medicina de precisión futura en la insuficiencia cardíaca.

En última instancia, el mensaje central del artículo es profundamente pragmático: los modelos son herramientas, no dogmas. Sirven para generar hipótesis, guiar el desarrollo farmacológico y ordenar el conocimiento, pero deben adaptarse a la evidencia clínica, no al revés. En una era de múltiples terapias eficaces, el verdadero desafío ya no está en descubrir un nuevo fármaco milagroso, sino en aprender a usar los fármacos disponibles, combinarlos, secuenciarlos y personalizarlos de manera inteligente.

Mann y Felker nos invitan a aceptar la complejidad de la insuficiencia cardíaca y a reconocer que el progreso real surge cuando la clínica y la biología dialogan en ambos sentidos. Es en ese diálogo dinámico, donde la evidencia clínica impulsa nuevas preguntas básicas y viceversa, más que en la búsqueda de un modelo unificador, donde probablemente se encuentre el futuro de las terapias en insuficiencia cardíaca.