GLP-1 EN ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Terapias basadas en GLP-1 en enfermedad cardiovascular: de agentes glucémicos a pilares de la prevención cardiometabólica

Introducción

El péptido símil glucagón 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), son hormonas incretinas liberadas por el intestino luego de la ingesta de nutrientes que mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa, suprime la liberación de glucagón, y contribuye a la regulación metabólica post-prandial. De esta manera mejora el control glucémico, mientras que minimiza el riesgo de hipoglucemia. Además, estos fármacos promueven la pérdida de peso a través de la reducción en el apetito y la ingesta energética, a diferencia de los hipoglucemiantes ya conocidos.  

Durante casi dos décadas, los agonistas del receptor de GLP-1 (GLP-1 RA) fueron pensados casi exclusivamente como fármacos hipoglucemiantes. Sin embargo, los ensayos clínicos realizados para demostrar la seguridad cardiovascular de estos agentes farmacológicos, demostró una reducción en la tasa de eventos cardiovasculares mayores (MACE), confirmada por ensayos clínicos aleatorizados de gran escala, donde se demostró la reducción de MACE, de mortalidad total en pacientes con diabetes, independientemente de la enfermedad cardiovascular, y un efecto favorable en el stroke y los eventos renales, posicionando a estos fármacos, como agentes con un beneficio cardiovascular establecido en pacientes con diabetes y alto riesgo cardiovascular.

Posteriormente, el posicionamiento de la obesidad como un gatillo independiente de riesgo cardiovascular, aceleró la aplicación de GLP-1 RA y los agonistas duales  en población sin diabetes, donde el objetivo es mitigar el riesgo cardiometabólico a través de la pérdida sostenida de peso y la mejoría del perfil cardiometabólico.

Estos hallazgos reflejan un entendimiento más amplio de las enfermedades cardiovasculares como una condición sistémica influenciada por factores metabólicos, inflamatorios, y hemodinámicos, más que en la aterosclerosis sola. En paralelo, la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp) ha ganado atención por su asociación con la obesidad y la disfunción metabólica.

Esta revisión de Mazzone et al., publicada en European Journal of Preventive Cardiology, analiza el cambio de paradigma que ya se venía consolidando en la literatura: el GLP-1 —y su combinación con el receptor de GIP— se ha convertido en una herramienta de protección cardiovascular con indicaciones que exceden ampliamente el control glucémico, extendiéndose a la obesidad sin diabetes y, más recientemente, a la ICFEp de fenotipo obeso.

Mecanismos: un eje multiorgánico, no solo metabólico

El efecto cardiovascular del GLP-1 no se explica únicamente por la reducción de peso ni por la mejora glucémica. Los receptores de GLP-1 se distribuyen en páncreas, sistema nervioso central, tracto gastrointestinal, riñón y vasos sanguíneos, lo que genera un efecto pleiotrópico:

  • Páncreas: secreción de insulina glucosa-dependiente y supresión del glucagón, sin riesgo relevante de hipoglucemia.
  • Sistema nervioso central: aumento de la saciedad y vaciamiento gástrico enlentecido, llevando a una reducción de la ingesta calórica (vía POMC/CART).
  • Vasos sanguíneos: mejora de la función endotelial mediada por óxido nítrico.
  • Riñón: natriuresis y reducción de presión arterial (2–6 mmHg en promedio).
  • Mejoría modesta en el perfil lipídico: reducción en triglicéridos, colesterol total y ácidos grasos libres
  • Tejido adiposo: disminución de la inflamación sistémica (PCR-us, IL-6).

Esta acción integrada —metabólica, vascular, inflamatoria y hemodinámica— es la base fisiopatológica que explica por qué el beneficio cardiovascular observado en los grandes ensayos supera lo esperable sólo por el descenso de la HbA1c.

Diabetes tipo 2 con enfermedad cardiovascular establecida: evidencia consolidada

Los ensayos de desenlaces cardiovasculares (CVOT) fundacionales —LEADER (liraglutida, HR 0,87), SUSTAIN-6 (semaglutida, HR 0,74), REWIND (dulaglutida, HR 0,88), HARMONY OUTCOMES (albiglutida, HR 0,78) y, más recientemente, SOUL (semaglutida oral, HR 0,86)— muestran de manera consistente una reducción del 10-15% en MACE, con beneficio adicional en mortalidad cardiovascular y accidente cerebrovascular. Un metaanálisis acumulado ubica a esta clase entre las pocas terapias hipoglucemiantes con beneficio cardiovascular demostrado, independiente del control glucémico basal.

El estudio SURPASS-CVOT, con tirzepatida como comparador activo frente a dulaglutida, confirmó no inferioridad para MACE de 3 puntos (HR 0,92), sin demostrar superioridad, aunque un análisis post hoc con un compuesto cardiorrenal más amplio sugirió una posible ventaja ( aunque dichos resultados deben considerarse generador de hipótesis, no confirmatorio).

Obesidad sin diabetes: el estudio que cambió el encuadre conceptual

Los estudios STEP y SURMOUNT, que evaluaron la semaglutida y el tirzepatide respectivamente, evidenciaron una reducción sustancial y sostenida del peso corporal, acompañados por una mejoría consistente en la presión arterial, parámetros lipídicos y marcadores de inflamación sistémica. Sin embargo, estos estudios no fueron diseñados para evaluar eventos cardiovasculares.

Sin embargo, el ensayo SELECT (semaglutida 2,4 mg, n=17.604, sin diabetes, con ECV establecida y sobrepeso/obesidad) demostró una reducción del 20% en MACE (HR 0,80), con una reducción absoluta de riesgo de 1,5% y un NNT de 67 a 3,3 años. Este hallazgo reposiciona a la obesidad como un factor de riesgo cardiovascular modificable farmacológicamente, independiente de la diabetes, y sostiene la recomendación europea (Clase IIa) de considerar semaglutida en pacientes con síndrome coronario crónico y sobrepeso/obesidad sin diabetes.

Insuficiencia cardíaca: el fenotipo importa

Los resultados en insuficiencia cardíaca son heterogéneos y dependen fuertemente del fenotipo. En insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr), los estudios FIGHT y LIVE con liraglutida no mostraron beneficio (e incluso señales de daño en algunos subanálisis). En cambio, en ICFEp asociada a obesidad, los ensayos STEP-HFpEF y STEP-HFpEF DM (semaglutida) mostraron mejoras clínicamente relevantes en síntomas (KCCQ-CSS +7,8 y +7,3 puntos) y capacidad funcional. El estudio SUMMIT (tirzepatida, n=731) confirmó beneficio en un desenlace clínico duro: reducción del riesgo de muerte cardiovascular o empeoramiento de insuficiencia cardíaca (HR 0,62; ARR 5,4%; NNT ≈19 a 2 años), impulsado principalmente por menos eventos de empeoramiento de IC (8% tirzepatida vs 14.2% placebo).

Seguridad: previsible, pero no menor

  • Gastrointestinal: náuseas, vómitos, diarrea y constipación son los eventos más frecuentes y la principal causa de discontinuación (hasta 16,6% en SELECT).
  • Vesícula biliar: mayor incidencia de colelitiasis/colecistitis, particularmente con pérdida de peso rápida.
  • Retinopatía diabética: señal en SUSTAIN-6 (HR 1,76), atribuida a mejoría glucémica acelerada; vigilancia oftalmológica recomendada al intensificar tratamiento.
  • Páncreas: sin exceso consistente de pancreatitis en los grandes ensayos clínicos aleatorizados, aunque se recomienda discontinuar ante sospecha clínica.
  • Discontinuación del tratamiento: se asocia a reganancia de peso (~0,4 kg/mes) y reversión de los beneficios cardiometabólicos en aproximadamente 1,4 años.

Mensaje para la práctica clínica

  • En diabetes tipo 2 con ECV establecida, un GLP-1 RA con beneficio cardiovascular demostrado está recomendado (Clase I) para reducir riesgo residual, independientemente del objetivo de HbA1c.
  • En sobrepeso/obesidad con ECV establecida y sin diabetes, semaglutida 2,4 mg debe considerarse (Clase IIa) para reducción de riesgo cardiovascular.
  • En ICFEp asociada a obesidad, la evidencia es emergente pero ya clínicamente relevante; estas terapias se posicionan como complementarias —no sustitutas— de los iSGLT2 y el resto del tratamiento dirigido por guías.
  • La adherencia y persistencia a largo plazo son tan determinantes del beneficio cardiovascular como la elección de la molécula.

Qué viene

La próxima generación de terapias incretina-basadas (orforglipron oral, survodutide, amycretina, cagrilintida + semaglutida, MariTide, retatrutida como triple agonista) promete eficacia metabólica aún mayor, con reducciones de peso que en fase 2 alcanzan el 20-24%. Sin embargo, la evidencia cardiovascular dura para estas moléculas todavía está pendiente: los ensayos SURMOUNT-MMO, REDEFINE y el programa MARITIME definirán en los próximos años si esa mayor potencia metabólica se traduce en mayor protección cardiovascular.

Conclusión

Esta revisión consolida un mensaje central para la cardiología clínica: el eje GLP-1/GIP dejó de ser un capítulo de la diabetología para convertirse en una herramienta de prevención cardiovascular guiada por fenotipo —diabetes, obesidad e ICFEp— que exige del cardiólogo clínico el mismo nivel de familiaridad que hoy tiene con los iSGLT2.

 

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