¿Deberían unificarse las metas de LDL-C para todos los pacientes? Subanálsis estudio VESALIUS-CV

Durante más de una década, las guías clínicas han mantenido una clara distinción en los objetivos de colesterol LDL (LDL-C): metas más estrictas para prevención secundaria (<55 mg/dL en pacientes de muy alto riesgo) y metas menos exigentes para prevención primaria de alto riesgo (<70 mg/dL en diabetes de alto riesgo). Esta diferenciación se basa en el supuesto de que el beneficio clínico de bajar el LDL-C muy intensamente solo se justifica una vez que la aterosclerosis ya está establecida. El subanálisis preespecificado del ensayo VESALIUS-CV, publicado en JAMA el 28 de marzo de 2026, (1) desafía directamente esta separación y obliga a replantear si ha llegado el momento de unificar las metas de LDL-C para todos los pacientes de alto riesgo.

Marston y colaboradores analizaron el subgrupo de 3.655 pacientes del ensayo VESALIUS-CV que tenían diabetes de alto riesgo, pero sin aterosclerosis significativa conocida (ausencia de revascularización arterial previa, estenosis ≥50 % o puntuación de calcio coronario ≥100 Agatston). Todos estaban recibiendo estatinas optimizadas (64 % en dosis de alta intensidad) y fueron aleatorizados a evolocumab 140 mg cada 2 semanas o placebo. Con un seguimiento medio de 4,8 años, el tratamiento activo logró una reducción sostenida del LDL-C hasta niveles medianos de 52 mg/dL a las 48 semanas y 44 mg/dL a las 96 semanas (diferencia de ≈59 mg/dL frente a placebo). (1)

Los resultados fueron consistentes y estadísticamente significativos. El MACE 3-P (muerte por enfermedad coronaria, infarto de miocardio o ictus isquémico) ocurrió en el 5,0 % del grupo de evolocumab frente al 7,1 % del placebo (HR 0,69; IC 95 % 0,52-0,91; p=0,009). El MACE 4-P (el anterior más revascularización inducida por isquemia) mostró una reducción idéntica (HR 0,69; IC 95 % 0,55-0,86; p=0,001). Además, se observó una reducción en mortalidad total (HR 0,76; IC 95 % 0,61-0,95), aunque este hallazgo es exploratorio por el orden jerárquico de análisis.(1)

Este estudio plantea una idea fundamental: no deberíamos esperar a que ocurra un evento cardiovascular para intensificar el tratamiento. Permitir que la aterosclerosis progrese mientras esperamos equivale a reaccionar tarde. Los datos del VESALIUS-CV muestran que intervenir antes de que la enfermedad sea clínicamente evidente ralentiza la formación de placas y reduce las secuelas futuras. Una vez superado el primer año de tratamiento —período necesario para que el beneficio preventivo se manifieste—, la reducción del riesgo alcanzó niveles de protección muy robustos, similares a los observados en estudios de prevención secundaria como FOURIER (2). Este patrón de beneficio retardado pero potente refuerza el concepto biológico de que, en arterias aún sin placa avanzada, la reducción sostenida de LDL-C actúa principalmente previniendo la formación y progresión de la aterosclerosis más que estabilizando placas ya existentes.

Estos hallazgos son conceptualmente importantes porque demuestran, por primera vez en un ensayo clínicos de eventos cardiovasculares con inhibidor de PCSK9, que bajar el LDL-C a niveles que antes se reservaban casi exclusivamente para prevención secundaria (<55 mg/dL) produce beneficio clínico significativo en prevención primaria “verdadera” en pacientes con diabetes de alto riesgo. Apoyan la hipótesis de que “más bajo es mejor” incluso antes de que la enfermedad aterosclerótica sea clínicamente evidente y cuestionan la necesidad de mantener dos metas distintas según la presencia o ausencia de eventos previos.

Aunque la tendencia global 2025-2026 muestra un progresivo acercamiento de las metas de LDL-C en prevención primaria de alto riesgo (especialmente en diabetes) hacia valores más bajos, la actualización europea 2025 mantiene sin cambios sustanciales las metas establecidas en la guía de 2019.(3) Esto contrasta con la mayor uniformidad y consistencia observada en la guía ACC/AHA 2026 y la ADA 2026, (4) que recomiendan de forma más sistemática el objetivo de <70 mg/dL en pacientes con diabetes de alto riesgo en prevención primaria y facilitan una intensificación más temprana, lo que refuerza el debate actual sobre la unificación de objetivos.

El algoritmo de la ACC/AHA 2026 para pacientes con diabetes sin ASCVD ilustra claramente esta evolución. En adultos de 40 a 75 años, recomienda iniciar estatina de alta intensidad y considerar la adición de ezetimibe o un inhibidor de PCSK9 cuando el LDL-C persiste ≥70 mg/dL, especialmente si el riesgo calculado por PREVENT es ≥10% o existen múltiples factores de riesgo.(4) Este enfoque estructurado y escalonado apoya la hipótesis planteada por el subanálisis VESALIUS-CV: en diabetes de alto riesgo, intensificar más allá de la estatina antes de que aparezca la aterosclerosis clínica puede prevenir un primer evento mayor.

En este contexto, los modificadores del riesgo adquieren especial relevancia. El score de calcio coronario (CAC ≥100 Agatston) es el más potente para identificar placa subclínica y justificar intensificación temprana. Otros modificadores importantes son Lp(a) elevada, hsCRP, duración de la diabetes >10 años y scores poligénicos (4).

Sin embargo, una lectura analítica obliga a ser cautelosos antes de proponer la unificación universal de metas. En primer lugar, se trata de un análisis de subgrupo (aunque preespecificado) de un ensayo cuyo objetivo principal era otra población. El poder estadístico específico para este subgrupo no fue calculado de forma independiente. En segundo lugar, todos los pacientes del análisis tenían diabetes de alto riesgo; los resultados no son directamente extrapolables a otros perfiles de prevención primaria. Tercero, la definición de “sin aterosclerosis significativa conocida” se basó en la ausencia de información clínica o de calcio coronario, no en imagenología sistemática. Es probable que un porcentaje de pacientes tuviera placa subclínica no detectada. Cuarto, la población estudiada fue predominantemente blanca (92,6 %) y reclutada principalmente en Europa y Norteamérica, lo que limita su generalidad. Finalmente, el beneficio absoluto a 5 años fue modesto (diferencia de 2,1 % en MACE 3-P y 2,9 % en MACE 4-P), y el impacto en mortalidad debe interpretarse con prudencia.

Estas limitaciones plantean dos preguntas centrales:

  1. ¿Es razonable unificar una meta única de LDL-C (<55 mg/dL) para todo paciente de alto riesgo, independientemente de que tenga o no aterosclerosis manifiesta?
  2. ¿O sería más prudente mantener una estrategia escalonada y utilizar herramientas adicionales (imagen coronaria, biomarcadores inflamatorios o poligenéticos) para identificar quién realmente se beneficiaría de la intensificación temprana con iPCSK9?

El subanálisis VESALIUS-CV no responde definitivamente a estas preguntas, pero sí las coloca en el centro del debate actual. Apoya la idea de que la distinción estricta entre prevención primaria y secundaria podría estar quedando obsoleta desde el punto de vista biológico, pero no resuelve los aspectos prácticos de costo-efectividad, adherencia y accesibilidad, especialmente en sistemas de salud con recursos limitados.

En resumen, el estudio de Marston et al. representa un avance conceptual relevante que cuestiona el paradigma actual de metas diferenciadas de LDL-C. Demuestra que, en pacientes con diabetes de alto riesgo sin aterosclerosis clínicamente detectable, bajar el LDL-C a niveles muy bajos con evolocumab reduce de forma significativa el riesgo de un primer evento cardiovascular mayor. Sin embargo, antes de recomendar la unificación universal de metas, se necesitan ensayos dedicados, datos de costo-efectividad en poblaciones diversas y probablemente estrategias de selección más precisas. Mientras tanto, la decisión de intensificar más allá de la estatina en prevención primaria seguirá siendo individualizada, compartida con el paciente y fuertemente influida por el contexto clínico y económico.

Este subanálisis obliga a los clínicos y a los elaboradores de guías a seguir cuestionando: ¿deberían unificarse las metas de LDL-C para todos los pacientes de alto riesgo? La evidencia acumulada apunta cada vez más hacia el “sí”, pero la prudencia y los datos adicionales siguen siendo necesarios.

REFERENCIAS:

1-Marston NA, Bohula EA, Bhatia AK, De Ferrari GM, Leiter LA, Nicolau JC, Park JG, Murphy SA, Walsh E, Liu L, Verma S, Sattar N, Nicholls SJ, Lopez-Sendon J, Gouni-Berthold I, Tokgozoglu L, Blankstein R, Cyrille M, da Silva Lima GP, Giugliano RP, Sabatine MS; VESALIUS-CV Investigators. Evolocumab to Reduce First Major Cardiovascular Events in Patients Without Known Significant Atherosclerosis and With Diabetes: Results From the VESALIUS-CV Trial. JAMA. 2026 Mar 28:e263277. doi: 10.1001/jama.2026.3277.

2-Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Pedersen TR; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722. doi: 10.1056/NEJMoa1615664.

3-Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE, Tokgözoğlu L, Badimon L, Baigent C, Benn M, Binder CJ, Catapano AL, De Backer GG, Delgado V, Fabin N, Ference BA, Graham IM, Landmesser U, Laufs U, Mihaylova B, Nordestgaard BG, Richter DJ, Sabatine MS; ESC/EAS Scientific Document Group. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025 Nov 7;46(42):4359-4378. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf190

4-  Blumenthal RS, Morris PB, Gaudino M, Johnson HM, Anderson TS, Bittner VA, Blankstein R, Brewer LC, Cho L, de Ferranti SD, Gianos E, Gluckman TJ, Gradney KF, Isiadinso I, Lloyd-Jones DM, Marrs JC, Martin SS, McLain KH, Mehta LS, Mora S, Mulugeta WM, Natarajan P, Navar AM, Orringer CE, Polonsky TS, Reynolds HR, Saseen JJ, Shapiro MD, Soffer DE, Tynes SA, Villavaso CD, Virani SS, Wilkins JT; Peer Review Committee Members. 2026 ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Dyslipidemia: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2026 Mar 13. doi: 10.1161/CIR.0000000000001423. 

5- American Diabetes Association Professional Practice Committee for Diabetes*. 10. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Care in Diabetes-2026. Diabetes Care. 2026 Jan 1;49(Supplement_1):S216-S245. doi: 10.2337/dc26-S010.

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