Mavacamten en adolescentes: ¿Estudio necesario o uno más del arsenal?

La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es una enfermedad hereditaria caracterizada por el incremento del grosor de las paredes ventriculares, frecuentemente asociada con obstrucción dinámica del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI). Esta entidad ha sido ampliamente estudiada en adultos; por ejemplo, en el registro SHaRe, la mediana de edad fue de 45 años (1), mientras que en el Registro Mexicano de miocardiopatías (REMEMI) fue de 59 años (2).

En este contexto, los inhibidores de miosina, cuyo prototipo es mavacamten, han sido evaluados principalmente en adultos con miocardiopatía hipertrófica obstructiva (MCHo). En el estudio EXPLORER-HCM (3), con una edad promedio cercana a los 58 años, se demostró que el uso de mavacamten en pacientes sintomáticos se asocia con mejoría del consumo pico de oxígeno (VO₂), reducción de síntomas y disminución significativa de los gradientes obstructivos, tanto en reposo como con Valsalva. Asimismo, se observó una mejoría en la calidad de vida y una reducción de biomarcadores cardíacos, incluyendo NT-proBNP y troponinas ultrasensibles. Posteriormente, el estudio VALOR-HCM (edad promedio: 60 años) (4) mostró que, en pacientes con indicación de reducción septal, el inicio de mavacamten puede mejorar los síntomas al grado de evitar o posponer un procedimiento invasivo.

Ante estos hallazgos, surge una pregunta fundamental: ¿Podemos extrapolar estos datos a pacientes adolescentes o pediátricos?

Aunque la MCH es, en esencia, una enfermedad hereditaria, su presentación a edades tempranas puede mostrar diferencias clínicas, pronósticas y terapéuticas relevantes. El registro más importante en este grupo etario es el publicado por Gabrielle Norrish et al. en 2022 (5), que incluyó 639 niños menores de 12 años y 568 pacientes entre 12 y 16 años. En esta cohorte se observó que 27% de los pacientes pediátricos presentaban fisiología obstructiva y que, tras un seguimiento medio de 5.6 años, ocurrieron 6.6% de muertes, 3.3% de trasplantes cardíacos y 10.8% de arritmias malignas. Además, los pacientes de menor edad presentaron una mayor probabilidad de requerir miectomía quirúrgica. En conjunto, esta cohorte sugiere que la MCH en población pediátrica puede tener una evolución más agresiva, lo que potencialmente exige intervenciones más tempranas.

Esto nos lleva a una segunda pregunta crucial: ¿Qué estrategias terapéuticas cuentan con evidencia de ensayos clínicos que respalden su eficacia y seguridad en poblaciones más jóvenes?

Hasta hace poco, la respuesta era simple: ninguna.

Ese vacío comenzó a cambiar con el estudio SCOUT-HCM (6), el primer ensayo clínico diseñado para evaluar una terapia farmacológica dirigida en pacientes con MCH obstructiva pediátrica. Se trata de un estudio fase III, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó 44 pacientes entre 12 y 18 años con MCHo sintomática (gradiente >50 mmHg, NYHA II–III, FEVI ≥60%). Los participantes fueron aleatorizados a mavacamten (2.5–15 mg) o placebo durante 28 semanas, manteniendo además los tratamientos convencionales, como betabloqueadores, calcioantagonistas o disopiramida.

El análisis, realizado por intención a tratar, tuvo como objetivo principal la reducción significativa del gradiente máximo. Al término del seguimiento, el estudio alcanzó su desenlace primario, con una reducción de 48.5 mmHg en el gradiente máximo. Además, se observó mejoría en parámetros de disfunción diastólica, sin deterioro de la fracción de eyección ventricular izquierda. Resulta especialmente llamativo que los pacientes del grupo placebo no mostraron cambios relevantes en sus gradientes obstructivos (de aproximadamente 80 a 72 mmHg) a pesar del tratamiento convencional. De forma adicional, los pacientes tratados con mavacamten presentaron mejoría en la clase funcional NYHA, el grado de regurgitación mitral y el VO₂, sin que se reportaran eventos adversos relevantes.

Desde el punto de vista crítico, el análisis de SCOUT-HCM permite discutir al menos dos aspectos fundamentales. El primero es el tamaño limitado de la muestra; el segundo, la elección del gradiente como desenlace primario, en lugar de un desenlace funcional como el VO₂ pico, tal como ocurrió en EXPLORER-HCM. Ambos aspectos pueden explicarse, en buena medida, por la dificultad inherente al reclutamiento de pacientes jóvenes con MCHo. Incluso en centros de alta concentración, esta población suele representar menos del 5% del total de pacientes con MCH, lo que convierte cualquier ensayo clínico en un reto logístico y estadístico. De igual forma, una muestra reducida limita el poder estadístico necesario para demostrar cambios robustos en variables como el VO₂, cuya variabilidad y escala de medición hacen más complejo su análisis. En ese contexto, el gradiente obstructivo se convierte en un desenlace razonable y clínicamente relevante, aunque probablemente no ideal.

Por otra parte, vale la pena señalar que, aunque fue evaluado como desenlace exploratorio, ninguno de los grupos de SCOUT-HCM mostró una mejoría clara en la escala HCMSQ Shortness-of-Breath, lo cual contrasta con la mejoría observada en la clase funcional NYHA. Esta discrepancia probablemente no sea trivial. La escala HCMSQ no ha sido validada formalmente en población pediátrica, por lo que estos hallazgos abren una línea de investigación importante: es posible que los síntomas y su impacto en la calidad de vida deban medirse con herramientas distintas en adolescentes y niños con MCH.

¿Qué cambia entonces en nuestra práctica con SCOUT-HCM?

En primer lugar, debemos reconocer la enorme relevancia de contar, por primera vez, con un ensayo clínico prospectivo y controlado específicamente dirigido a esta población. Aunque no se incluyeron pacientes menores de 12 años —probablemente por razones regulatorias y por la escasa disponibilidad de pacientes en ese rango etario—, SCOUT-HCM refuerza una idea central: los pacientes pediátricos con MCH no son simplemente “adultos pequeños” a quienes podamos extrapolar la evidencia generada en adultos.

Por el contrario, representan una población con un perfil de riesgo distinto, con síntomas relevantes y con características fenotípicas que sugieren una enfermedad potencialmente más agresiva. De hecho, los pacientes incluidos en SCOUT-HCM presentaban, en comparación con los participantes de EXPLORER-HCM y VALOR-HCM, mayores gradientes obstructivos, mayor grosor parietal, niveles más elevados de biomarcadores y una mayor proporción de genotipo positivo.

En segundo lugar, SCOUT-HCM también pone en evidencia la limitada eficacia de los betabloqueadores en esta población, algo que ya había sido sugerido por estudios contemporáneos. En este sentido, mavacamten emerge como una opción terapéutica prometedora y, potencialmente, como una estrategia que podría ocupar un lugar relevante en futuras guías de práctica clínica. La pregunta inevitable hacia adelante será si este fármaco debe considerarse, eventualmente, como terapia de primera línea en determinados pacientes jóvenes con MCHo. Este punto no es menor. En la actualidad, no existe ninguna otra estrategia terapéutica respaldada por evidencia prospectiva comparable en esta población, incluyendo las terapias de reducción septal. Así, aunque SCOUT-HCM es un estudio pequeño, su valor radica precisamente en que eleva el nivel de evidencia disponible en un terreno donde previamente predominaban la extrapolación y la experiencia de centros especializados.

Sin embargo, el panorama aún puede modificarse con la llegada de nuevos datos. En particular, será de gran interés conocer los resultados de CEDAR-HCM, el ensayo clínico que evalúa aficamten en adolescentes con MCHo y cuyos resultados preliminares se esperan para inicios de 2027.

En conclusión, debemos considerar a SCOUT-HCM como el inicio de una nueva era en la atención de la miocardiopatía hipertrófica pediátrica: una era en la que comenzamos a transitar desde la extrapolación empírica hacia una medicina de precisión sustentada en evidencia específica para esta población.

REFERENCIAS:

1. Ho, C. Y., Day, et al. (2018). Genotype and lifetime burden of disease in hypertrophic cardiomyopathy: Insights from the Sarcomeric Human Cardiomyopathy Registry (SHaRe). Circulation, 138(14), 1387–1398. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.033200

2. Llamas-Esperón, G. A., Berrrios-Barcenas E.A. et al. (2024). Mexican Registry of Cardiomyopathies: Baseline data, diagnostic strategies, and treatment approaches in Mexico. Archivos de Cardiología de México (English Edition). Arch Cardiol Mex 2024 Jul 29;95(1):18-25. doi: 10.24875/ACM.24000033.

3. Olivotto, I., Oreziak, A., et al. (2020). Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, 396(10253), 759–769. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31792-X

4. Desai, M. Y., Owens, A., et al. (2022). Myosin inhibition in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy referred for septal reduction therapy. Journal of the American College of Cardiology, 80(2), 95–108. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2022.04.048

5. Norrish, G., Cleary, A., et al. (2022). Clinical features and natural history of preadolescent nonsyndromic hypertrophic cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology, 79(20), 1986–1997. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2022.03.347

6. Rossano, J. W., Canter, C. E., et al. (2026). Mavacamten in adolescents with obstructive hypertrophic cardiomyopathy. The New England Journal of Medicine. Advance online publication. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2601103

7. Kaski, J. P., Kantor, P. F., et al. (2026). Efficacy and safety of aficamten in children and adolescents with obstructive hypertrophic cardiomyopathy: Study design and rationale of CEDAR-HCM. Circulation: Heart Failure, 19(2), e013418. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.125.013418